Kann „toxisches“ Bilirubin eine Vielzahl von Krankheiten behandeln?

Generationen von Medizin- und Biologiestudenten wurde eine düstere Sicht auf Bilirubin eingeflößt. Das Molekül entsteht, wenn der Körper alte rote Blutkörperchen zerstört. Es ist schädlicher Abfall und ein Zeichen einer Krankheit. Hohe Blutwerte verursachen Gelbsucht, die Augen und Haut gelb färbt und auf Leberprobleme hinweisen kann. Neugeborene können die Verbindung nicht verarbeiten, und obwohl hohe Werte normalerweise nachlassen, kann ein anhaltender Überschuss zu Hirnschäden führen.

Doch später in diesem Jahr könnten bis zu 40 gesunde australische Freiwillige Infusionen mit dem angeblich nichtsnutzigen Molekül erhalten. Sie werden an einer vom südkoreanischen Unternehmen Bilix gesponserten Phase-1-Sicherheitsstudie teilnehmen, die den Weg für die Erprobung von Bilirubin als Behandlung bei Empfängern von Organtransplantaten und Patienten mit Erkrankungen wie Multipler Sklerose und Schlaganfall ebnen könnte. Die Ambitionen des Unternehmens spiegeln eine neue Sicht auf Bilirubin wider, die entstand, als Forscher Labor-, Tier- und epidemiologische Daten sammelten, die darauf hindeuten, dass es im Körper eine wichtige Rolle als starkes Antioxidans und entzündungshemmendes Mittel spielt.

„Es gibt viele Hinweise darauf, dass es sich um mehr als nur ein Stoffwechselabfallprodukt handelt“, sagt die Molekularepidemiologin Laura Horsfall vom University College London.

Bilirubin entsteht auf natürliche Weise, wenn die Milz und andere Körperteile Häm, den Kern des Hämoglobinmoleküls in roten Blutkörperchen, entsorgen. Häm ist hochgiftig; Bei Bilirubin, dem Abbauprodukt bei Säugetieren, ist dies weniger der Fall. Jede Woche produziert der durchschnittliche Mensch etwa 2 Gramm der gelblichen Substanz, von denen der Großteil über die Leber in den Darm gelangt, wo er vom Körper ausgeschieden wird.

Es gibt Hinweise darauf, dass Bilirubin eine physiologische Rolle spielt. Wenn Vögel und Reptilien Häm abbauen, produzieren sie laut Horsfall ein anderes Molekül, das ungiftig und in Körperflüssigkeiten löslich ist. Dass sich Säugetiere für Bilirubin entscheiden, obwohl es giftig und unlöslich ist, deutet darauf hin, dass es einige Vorteile bieten könnte.

Eine davon könnte seine Fähigkeit sein, reaktive Sauerstoffspezies (ROS) zu neutralisieren, zerstörerische Nebenprodukte des Stoffwechsels, die DNA und andere wichtige Zellmoleküle schädigen können. Wenn es mit im Labor gezüchteten Zellen vermischt wird, schützt Bilirubin diese vor ROS, und Mäuse, denen das Molekül fehlt, sind anfälliger für oxidative Schäden. „Bilirubin ist die stärkste antioxidative Substanz im Körper“, sagt der Hepatologe Claudio Tiribelli von der Italian Liver Foundation. Es bekämpft auch schädliche Entzündungen. Wissenschaftler haben beispielsweise herausgefunden, dass Bilirubin Immunzellen, sogenannte Makrophagen, dazu veranlassen kann, die Sekretion von Entzündungsmolekülen einzuschränken.

Und Untersuchungen des Arzneimittelentwicklers Terry Hinds von der University of Kentucky und des Physiologen David Stec vom University of Mississippi Medical Center legen nahe, dass Bilirubin als Hormon wirkt. In kultivierten Zellen stimuliert es einen Schlüsselrezeptor namens PPARalpha, der dabei hilft, den Stoffwechsel und das Körpergewicht zu kontrollieren. Injektionen des Moleküls machten Mäuse schlank, die sich fettreich ernährten, berichteten die Wissenschaftler 2016 in PLOS ONE.

„Die Natur nutzt fast alles, und sogar dieses ‚Abfallprodukt‘ wird genutzt“, sagt der Bilirubin-Biochemiker David Stevenson von der Stanford University School of Medicine.

Einige Menschen profitieren möglicherweise mehr davon als andere. Etwa 10 % der Menschen tragen Genvarianten, die zu leicht erhöhten Bilirubinwerten führen. Beispielsweise produzieren Menschen mit dem so genannten Gilbert-Syndrom nicht genügend Protein, das dabei hilft, Bilirubin für die Ausscheidung vorzubereiten. Infolgedessen können ihre Blutkonzentrationen des Moleküls mehr als das Doppelte der Obergrenze des Normalwerts betragen. Aber sie haben weder Gelbsucht noch ernsthafte Symptome.

Noch bemerkenswerter ist, dass mehrere Studien darauf hindeuten, dass Menschen mit mäßig erhöhten Bilirubinwerten – sei es aufgrund des Gilbert-Syndroms oder aus anderen Gründen – weniger wahrscheinlich eine Vielzahl von Krankheiten entwickeln, darunter Herzerkrankungen, entzündliche Darmerkrankungen, Diabetes und viele Arten von Krebs. Auf der anderen Seite sind Menschen mit einem relativ niedrigen Bilirubinspiegel anfälliger für diese Krankheiten. „Die Idee, dass Bilirubin schützend wirkt, wird sehr gut unterstützt“, sagt Tiribelli.

Weitere Beweise stammen aus Mendelschen Randomisierungsstudien, die den Gesundheitszustand von Menschen vergleichen, die unterschiedliche Genvarianten tragen, um Ursache und Wirkung herauszufinden. Im Jahr 2020 analysierten Horsfall und ihre Kollegen Daten von mehr als 377.000 Menschen aus der UK Biobank, einem nationalen Gesundheitsregister. Sie fanden heraus, dass Menschen mit zwei Kopien einer Genversion, die zu höheren Bilirubinspiegeln führt, ein um 17 % geringeres Risiko hatten, an Lungenkrebs zu erkranken, und der Effekt war bei Rauchern sogar noch größer. Reaktive Sauerstoffmoleküle überschwemmen die Lunge und das zusätzliche Bilirubin könnte helfen, ihren Auswirkungen entgegenzuwirken, sagt Horsfall.

Hinweise darauf, dass das Molekül eine positive Seite hat, haben Forscher in der Vergangenheit dazu ermutigt, zu versuchen, seinen Spiegel zu erhöhen. Einer der ersten war der Arzt Philip Hench von der Mayo Clinic, der in den 1930er Jahren bemerkte, dass es seinen Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) besserte, wenn sie Gelbsucht entwickelten. Er versuchte, den Effekt auf verschiedene Weise zu reproduzieren, unter anderem indem er Patienten Bilirubin gemischt mit einem anderen Molekül injizierte, aber die Ergebnisse waren inkonsistent. (Hench erhielt später den Nobelpreis für die Identifizierung von Cortison und die Behandlung von rheumatoider Arthritis damit.)

Solche frühen Versuche, Bilirubin in eine Therapie umzuwandeln, scheiterten an seiner widerwärtigen Natur. Das Molekül ist unlöslich und wird durch Licht abgebaut, und injizierte Dosen werden schnell abgebaut oder ausgeschieden.

Der Mitbegründer von Bilix, der Chemiker Sangyong Jon vom Korea Advanced Institute of Science and Technology, und seine Kollegen überwanden diese Probleme, indem sie das wasserlösliche Molekül Polyethylenglykol an ein Ende des Bilirubins anbrachten. Wie sie 2016 berichteten, drängen sich die Hybridmoleküle im Wasser zu Nanopartikeln zusammen. Diese winzigen Kügelchen machen das Bilirubin löslich, schützen es vor Licht und verlängern seine Lebensdauer im Blut von weniger als 20 Minuten auf mehrere Stunden, sagt Myung Kim, Mitbegründer und CEO von Bilix. Sie können auch in Immunzellen eindringen und es ihrer Bilirubinladung ermöglichen, reaktive Sauerstoffspezies in diesen Zellen zu bekämpfen und dadurch Entzündungen zu bekämpfen.

Ein Chemiker bei Bilix fand auch heraus, wie man Bilirubin synthetisiert und überwand damit eine weitere Hürde. Das meiste Bilirubin für die Forschung wurde von Schlachttieren geliefert, aber diese Quelle enthält drei leicht unterschiedliche Arten von Bilirubin und ist für Therapien nicht geeignet, sagt Kim. „Wenn man Bilirubin nicht synthetisieren kann, gibt es kein Unternehmen“, sagt er.

Tierstudien deuten darauf hin, dass Bilirubin-haltige Nanopartikel gegen eine Reihe von Erkrankungen wirksam sind. Eine davon ist die Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), eine schwerwiegende Komplikation bei Organ- und Knochenmarktransplantationen, bei der Immunzellen im übertragenen Gewebe den Empfänger angreifen. „Wir sind immer auf der Suche nach neuen Therapien, um dies zu verhindern“, sagt Jin Seon Im, Kliniker am MD Anderson Cancer Center der University of Texas. Da Bilirubin Entzündungen lindert, beschlossen sie und ihre Kollegen, die Nanopartikel an Mäusen zu testen, die nach Knochenmarktransplantationen eine GVHD entwickelten. Sie fanden heraus, dass die Partikel Gewebeschäden reduzierten und die Überlebensrate der Tiere mehr als verdoppelten.

Bilix hat Australien für seine Phase-1-Studie unter anderem deshalb ausgewählt, weil die ethnische Zusammensetzung des Landes der der Vereinigten Staaten ähnelt, was es einfacher machen würde, von der Food and Drug Administration eine Genehmigung für zukünftige US-Studien zu erhalten. Wenn sich die Nanopartikel in der im November startenden Studie als sicher erweisen, will das Unternehmen laut Kim testen, ob sie Gewebeschäden in transplantierten Nieren verhindern können, die nach Wiederaufnahme ihrer Blutzirkulation von reaktiven Sauerstoffspezies überschwemmt werden. Weitere potenzielle Angriffspunkte sind die Hauterkrankung Neurodermitis, Asthma, Multiple Sklerose und Schlaganfall.

Die Nanopartikel von Bilix sind nicht die einzige Möglichkeit, den Bilirubinspiegel zu steigern. Sport, bestimmte Nahrungsmittel und eine Reihe von Medikamenten, darunter auch Statine, können diesen Effekt haben. Aber die alte Ansicht, dass Bilirubin ein molekularer Müll sei, behindert immer noch die Forschung, wie man seine heilsamen Wirkungen nutzen kann, sagt Stec. „Hier gibt es eine Chance, die wir möglicherweise verpassen.“